El cambio de marchas automático de siete velocidades tiene un funcionamiento muy bueno; puede realizar los cambios suavemente (sobre todo en posición «C») y no es lento. La palanca del cambio de marchas automático va situada detrás del volante (imagen). De serie tiene botones detrás del volante para cambiar de marcha de forma manual.
El programa «S» utiliza con más frecuencia marchas cortas y da más capacidad de retención cuando el conductor levanta el pie del acelerador. El programa «M» permite cambiar de marcha de forma secuencial desde unas levas que hay detrás del volante.
Como todos los Mercedes-Benz que tienen esta caja de cambios y mandos en el volante, esos mandos sirven para seleccionar marchas, no para eliminarlas. En el modo manual, cuando el motor llega a 6.200 rpm, el cambio selecciona una marcha superior.
El S 500 alcanza la velocidad máxima (limitada a 250 km/h) en quinta velocidad a 5.240 rpm (este motor da la potencia máxima a 6.000 rpm). Es decir, el S 500 tiene dos marchas de desahogo: una sexta de 58,1 km/h cada 1.000 rpm y una séptima de 65,5 km/h cada 1.000 rpm.
Esa séptima marcha sería la de un coche capaz de alcanzar 393 km/h a 6.000 rpm.
Aplicado a circunstancias del tráfico, una séptima de este tipo supone que, a la velocidad máxima permitida en España, el coche rueda a 1.830 rpm. No se puede engranar séptima por debajo de unos 85 km/h.
El motor V8 de 388 CV es bueno. Tiene una respuesta satisfactoria y puede dar mucha aceleración con un consumo relativamente moderado. En un recorrido por autovías y carreteras de doble sentido, con muy pocos cambios de ritmo y a una media de unos 110 km/h, el consumo puede estar en unos 10,0 l/100 km. Se puede considerar el consumo mínimo para este coche en una utilización suave en carretera.
En un recorrido semejante al anterior, pero con viento en contra, algún cambio de ritmo más y una media de 118 km/h el consumo fue 12,5 l/100 km.
El consumo más alto que hemos obtenido por carreteras lentas ha sido 27,0 l/100 km: no es el consumo máximo pero no es fácil gastar más en un recorrido suficientemente representativo. Este coche utiliza gasolina de octano 95.
El volumen del depósito de combustible es 90 l, de los cuales 11 son de reserva. Sin embargo, cuando la aguja estaba un poco por debajo de la marca de un cuarto, le entraron 88 l (en una gasolinera de confianza).