El Mercedes-Benz S500 es un coche de una gran calidad. La mayor parte de los materiales, recubrimientos, el tacto de los botones y mandos transmiten una excelente sensación.
Está muy bien hecho y lo parece. No da tanta sensación de lujo como un Bentley; quien se sienta cómodo en un Continental Flying Spur, puede que un Clase S le parezca demasiado sobrio. Quien considere que un Bentley es ostentoso, posiblemente considere que el Clase S tiene el grado de lujo adecuado.
Por ejemplo, en el Flying Spur las salidas de ventilación (tanto delanteras como traseras) están hechas de una sólida pieza de metal (en el S 500 de plástico) y los ceniceros extraíbles también. A diferencia de un Bentley o un Rolls Royce, un Mercedes-Benz Clase S no tiene un diseño interior clásico.
El Mercedes-Benz Clase S 500 tiene de serie tapicería de cuero; las versiones largas de la Clase S puede llevar tapizados en cuero el interior de las puertas, el salpicadero y la consola central; y en tela Alcantara el techo y sus montantes (Cuero Passion Exclusivo: 6.821 €). Para poder montar esta opción es necesario montar el volante de cuero y madera (817 €).
Todos los huecos para depositar objetos que hay distribuidos en el interior están completamente tapizados o tienen un fondo de goma adherente. El maletero también está tapizado con una tela muy agradable al tacto; además, tiene un doble fondo separado por dos tapas gruesas y bien acabadas.
En algunas zonas del salpicadero, de las puertas y en la consola entre los asientos hay madera de nogal. Opcionalmente puede tener molduras de otro tipo de madera (Mercedes se refiera a ella como «Calyptus»).