Los cambios más significativos del Mercedes-Benz Clase E Coupé 2021 son de aspecto, de equipamiento (donde hay un mayor número de asistentes a la conducción) y de motores (ahora, todas las versiones de gasolina tienen un sistema de hibridación ligera). Es un modelo orientado a ofrecer confort y un entorno lujoso a sus ocupantes, con capacidad para cuatro pasajeros. 

Las modificaciones estéticas más relevantes están en el frontal, donde la parrilla y los faros siguen el nuevo diseño ya presentado en el Clase E (2020). Los faros de serie se denominan LED High Performance y los opcionales, MULTIBEAM LED (estos tienen funciones adicionales de iluminación adaptativa). Además, hay cuatro nuevos colores para la carrocería: plata high-tech, gris graphite metalizado, plata mojave y rojo patagonia. 

Los asistentes a la conducción que actúan sobre la dirección, como el de mantenimiento de carril, son ahora más cómodos de utilizar porque el sistema que los gestiona es capaz de detectar si el conductor tiene las manos colocadas en el volante con más facilidad, gracias a que este cuenta con nuevos sensores capacitivos. Hasta ahora, para que el sistema obtuviera esa información, el conductor tenía que aplicar cierta fuerza sobre el volante (los asistentes a la conducción requieren de la atención del conductor para su funcionamiento) y ahora basta con que lo toque.

El volante es nuevo. Tiene un diseño distinto y los sensores táctiles que permiten navegar por los menús del sistema multimedia son de tipo capacitivo y no óptico, como hasta ahora. El sistema multimedia es similar al del Clase E (no es tan avanzado como, por ejemplo, el del Clase S 2021) y va asociado a dos pantallas: una de 12,3 pulgadas para el sistema multimedia y otra de 10,5 pulgadas en una se visualiza la instrumentación (opcionalmente puede ser de 12,3 pulgadas).

En el Clase E Coupé es novedad el asesor ENERGIZING, que incluye una serie de elementos de confort y entretenimiento diseñados para contribuir a la comodidad y la concentración del conductor (ya lo llevan otros modelos como el Clase A o el GLE). También son nuevos los sistemas antirrobo URBAN GUARD (incluye alarma y detección de remolcado) y URBAN GUARD Plus (añade servicio de geolocalización a lo anterior).