Las versiones deportivas AMG 53 4MATIC+ reciben las mismas novedades que las recién actualizadas Clase E Coupé y Clase E Cabrio. Es decir, cambios estéticos, de equipamiento y en el motor, que ahora cuenta con un sistema de hibridación ligera a 48 voltios. El sistema multimedia ha sido puesto al día para equipararlo al de otros modelos de Mercedes-Benz lanzados recientemente. La versión con carrocería cupé cuesta 108 500 euros y la descapotable, 116 150 (ficha comparativa).

El motor de gasolina, de seis cilindros en línea con 3,0 litros y doble sobrealimentación (un turbocompresor y un compresor eléctrico), da 435 caballos y 520 Nm de par y potencia máximos, respectivamente. La máquina eléctrica a 48 V conectada al motor es el sistema novedoso, ya que hace las funciones de arrancador, motor de apoyo en aceleraciones (hasta 22 caballos extra) y alternador en las retenciones, para almacenar energía en la batería del sistema eléctrico. La transmisión es automática de nueve marchas y la tracción, integral con reparto variable entre ambos ejes.

La velocidad máxima de serie es de 250 km/h y con el paquete AMG Driver, de 270 km/h. El equipo de frenos está formado por discos delanteros de 370 x 36 mm con pinzas fijas de cuatro pistones y discos traseros de 360 x 26 mm con pinzas monopistón.

Por fuera son distintos los paragolpes, los faros de ledes, la calandra (específica para los AMG, con doce lamas verticales) y se mantienen los detalles propios que ya existían, como las pronunciadas nervaduras del capó y los pasos de rueda más anchos que en el resto de las versiones. Las tomas de aire tienen un nuevo aspecto. Una serie de aditamentos aerodinámicos como el faldón delantero o el alerón posterior (de color carrocería o bien de fibra de carbono), hacen patente que esta versión tiene un rendimiento elevado. Para mejorar la eficiencia, una serie de lamas poco visibles se abren y cierran en función de si es necesario aumentar la refrigeración de los elementos mecánicos o se puede prescindir de esa corriente de aire para reducir la resistencia del aire al avance. Las salidas de escape son redondas y se pueden elegir en acabado cromado o negro brillante (como parte del paquete opcional AMG Night,que también conlleva cubiertas de los retrovisores, marcos de las ventanillas y molduras de los faldones).

Las llantas de serie son de 19 pulgadas y las opcionales, de 20. Mercedes-AMG ha añadido dos nuevos colores, gris grafito metalizado y mate azul brillante. El interior también tiene detalles específicos, como  los asientos de tipo deportivo tapizados en cuero sintético «ARTICO» y microfibra «DINAMICA», los cinturones de seguridad de color rojo o, en opción, la tapicería de napa en combinación de colores negro y gris con costuras en rojo y las molduras decorativas en fibra de carbono.

La instrumentación se ve a través de una pantalla de 12,3 pulgadas solidaria con una segunda pantalla de idéntico tamaño para el sistema multimedia. Hay una gran variedad de opciones de visualización para la información disponible. Es nuevo el volante multifunción, con superficie capacitiva para mejorar el funcionamiento de las ayudas a la conducción (basta con tocarlo para que detecte al conductor, no hay que aplicar fuerza de giro). Puede tener calefacción, dos tipos de tapizado y los botones AMG que facilitan usar configuraciones rápidas de los modos de conducción. Las levas del cambio son ahora más grandes.

Los cambios en el sistema multimedia están detallados en la información general de la Clase E Coupé 2021, aunque básicamente consisten en que Mercedes-AMG ha añadido las prestaciones del sistema MBUX, sus asistentes para mejorar el confort de los pasajeros y las nuevas prestaciones de conectividad que ya estaban disponibles en modelos como el Clase A (2018). A través del selector de modos de conducción AMG DYNAMIC SELECT se puede gestionar la respuesta del cambio, el motor, la dirección, la suspensión y los controles en varios niveles de actuación: «Calzada resbaladiza», «Comfort», «Sport», «Sport+» e «Individual». Una tecla adicional con la letra M permite seleccionar directamente el uso manual del cambio, a través de las levas. Por último, se puede elegir el grado de intervención del control de estabilidad mediante los programas AMG DYNAMICS, en los niveles «Basic», «Advanced» y «Pro», más la opción del paquete AMG DYNAMIC PLUS consiste en una serie de aditamentos estéticos deportivos más unas funciones extra para conducción en circuito. La suspensión AMG RIDE CONTROL+ tiene muelles neumáticos y amortiguadores de dureza regulable.