Las tres plazas traseras del Mercedes-Benz E 220 CDi son amplias e incorporan reposacabezas y cinturón de seguridad de tres puntos cada una. Las medidas interiores son similares a las de rivales como el BMW Serie 5 o el Audi A6. Sin embargo, a la hora de viajar con tres personas adultas, el confort las plazas traseras está condicionado por la forma del asiento y el voluminoso túnel central de transmisión. El respaldo tiene un diseño pensado para ofrecer el máximo confort y sujeción a dos pasajeros; quien vaya en el centro no encontrará una buena posición. Además, acomodar en el medio a un adulto o a una silla de niño que sea voluminosa (y las buenas lo son) condiciona también el confort de los pasajeros laterales, que deben desplazarse hacia los lados y pierden el correcto apoyo de la espalda contra el respaldo.

El maletero del Clase E (520 litros) permite cargar y descargar con facilidad un buen número de maletas, aunque su versatilidad está limitada porque el respaldo trasero no es abatible, ni siquiera en opción.