Los Mercedes-AMG E 63 4MATIC+ y E 63 S 4MATIC+ son las versiones más potentes, con mejores prestaciones y con un ajuste del chasis más deportivo de toda la gama Clase E 2020. Reemplazan a las versiones homónimas de la gama anterior (más información), frente a las cuales tienen un aspecto distinto y elementos de equipamiento novedosos. Motor, caja de cambios y sistema de tracción permanecen sin cambios. Se podrán adquirir con carrocería berlina o con la familiar, denominada Estate.
En el exterior, los cambios son similares a los que Mercedes-Benz introdujo en el resto de la gama Clase E en marzo de 2020. Son diferentes los parachoques, la parrilla (más grande), los faros y los pilotos (ahora ocupan una parte de la tapa del maletero). Además hay diseños nuevos para las llantas y tres colores inéditos para la carrocería: gris grafito metalizado, plata hightech metalizado y azul brillante magno (este último, hasta la fecha, era exclusivo de la gama Mercedes-AMG GT). 
En el habitáculo, las modificaciones más importantes están en el volante, que ahora incluye cuatro superficies táctiles (antes dos), y en el sistema multimedia, que es el que Mercedes-AMG denomina MBUX. Este último incluye un sistema de reconocimiento de órdenes vocales que admite un lenguaje natural (se activa diciendo «Hola Mercedes») y la función de «realidad aumentada» para el sistema de navegación (en la pantalla central se muestran las imágenes tomadas por la cámara frontal e indicaciones sobreimpresas que indican las acciones a tomar).
La pantalla de la instrumentación y la del sistema multimedia son de 10,25 pulgadas en la versión E 63 4MATIC+ y de 12,25 pulgadas en la versión E 63 S 4MATIC+. Como en los modelos de la gama anterior, la instrumentación tiene muchas posibilidades de personalización de la información y cuatro modos de visualización: Modern, Classic, Sport y Supersport (este último, con indicadores específicos sobre el funcionamiento del motor y las fuerzas longitudinales y transversales a las que está sometido el vehículo).
El motor no recibe cambios. Es un V8 de gasolina con dos turbocompresores de doble entrada del que hay dos variantes, una con 571 caballos y 750 Nm para la versión E 63 4MATIC+, y otra con 612 caballos y 850 Nm para la versión E 63 S 4MATIC+. En ambos casos, la caja de cambios es una automática de nueve marchas (AMG SPEEDSHIFT MCT 9) con posibilidad de manejo manual y funciones Launch Control y doble embrague.
El sistema de tracción total es de serie y es el que Mercedes-AMG denomina AMG Performance 4MATIC+. Tiene reparto de par variable en función de las condiciones de circulación, pero normalmente envía más fuerza al eje posterior. La versión de mayor potencia, además, incluye un diferencial autoblocante controlado electrónicamente en el eje posterior y una función que permite enviar toda la fuerza a las ruedas traseras (pasa a ser tracción trasera, por lo tanto; se llama «Modo Drift»). También son exclusivos de esta versión unos soportes del motor de dureza variable.
Como en el resto de versiones de la gama Clase E, los E 63 4MATIC+ y E 63 S 4MATIC+ tienen un selector de modos de conducción denominado Dynamic Select. Con él se pueden seleccionar cinco programas predefinidos (Calzada Resbaladiza, Comfort, Sport, Sport+ y RACE; este último solo en la versión de 612 CV) y uno personalizable (Individual). Cada uno de los programas modifica el funcionamiento del motor, la caja de cambios, la suspensión y la dirección. Adicionalmente, Mercedes-AMG ha instalado un sistema denominado AMG DYNAMICS que modifica el funcionamiento del control de estabilidad y del sistema de tracción en base a cuatro programas predefinidos: Basic (para conducción normal), Advanced (conducción ágil), Pro (conducción deportiva) y Master (conducción en circuito).
Las prestaciones de ambas versiones son muy buenas. La versión de 612 CV (E 63 S 4MATIC+) puede acelerar de 0 a 100 km/h en 3,4 segundos y la de 571 CV (E 63 4MATIC+), en una décima más. Son datos parecidos a los de sus rivales más importantes, que son el Audi RS7 Sportback (necesita 3,6 segundos) y los BMW M5 y M5 Competition (necesitan 3,4 y 3,3 segundos, respectivamente). La velocidad máxima está limitada electrónicamente, pero a 250 km/h en la versión de 571 CV y a 300 km/h en la de 612 CV.
